1. Enligt kraven i EU:s beslutskedja- kan den återstående sannolikhetsmetoden med F0 större än eller lika med 8 väljas om den inte kan nå 121 grader och sterilisera inom 15 minuter, frågan är: om produkten kan nå 121 grader och sterilisera på 12 minuter, kommer då inte att välja 121 grader och 10 minuter? På samma sätt, om det kan nå 10 minuter, kan 8 minuter inte tillåtas, vilka alla är F0 Större än eller lika med 8?
Svar: Från den matematiska modellen för mikrobiell dödande, under samma initiala förorening, ju högre steriliserings-F{{0}}-värde, desto högre sterilitetssäkerhetsnivå. Därför är det självklart att för att minska risken för kvarvarande mikroorganismer i produkten är det logiskt att välja ett högt F0-värde så mycket som möjligt.
2. Under förutsättning av stabil produktkvalitet kan den möta 121 grader, 8 minuter och 115 grader, 30 minuter. Vilket tillstånd bör föredras?
Answer: Regardless of the product's physical and chemical quality stability, theoretically the F{{0}} values reached by these two conditions are almost equal, it doesn't matter which one is preferred. However, in actual production, the heat penetration in the product in the sterilizer, the difference in F0 values actually obtained by products in different parts of the sterilizer, and the difference in F0 between products in different sterilization batches must also be considered. The sterilization process with small difference in heat distribution and small difference in product F0 value should be selected.
3. The sterilization conditions in the application materials are "121 degree , sterilization for 30 minutes". Is this standard?
Answer: "121 degree , sterilize for 30 minutes" itself is not for terminal sterilization, because it is almost impossible to calculate the F0 value in this way. The expression of sterilization conditions can refer to the Chinese Pharmacopoeia 2005 edition appendix two sterilization method 168, 121 degree 15min or 116 degree 40min.
4. Är det lämpligt att använda samma steriliseringsmetod för 10 ml och 20 ml injektioner av samma sort?
Svar: Samma typ av 10 ml och 20 ml injektioner kan steriliseras på samma sätt, men ett termiskt penetrationstest bör utföras för att undersöka om den termiska penetrationen av prover med olika volymer är konsekvent, och steriliseringsmetoden måste säkerställa steriliteten hos produkter i stora-volymer.
5. När man väljer steriliseringsprocessen med högsta sterilitet kan den komma i konflikt med produktkvaliteten, såsom relaterade ämnen och stabilitet. Hur balanserar man denna motsägelse? Dessutom marknadsförs pulverinjektioner utomlands. Är det nödvändigt att genomföra en studie om valet av steriliseringsprocess när man ansöker om inhemska applikationer?
Svar: I själva verket, i processen att välja steriliseringsprocessen, bör studien av provkvalitetsförändringarna under olika steriliseringsförhållanden utföras. Processen att välja steriliseringsprocessen är också en process för att balansera sterilitetssäkringsnivån och (provkvalitet) fysiska och kemiska indikatorer. När det gäller produkter med kliniska behov bör valet av steriliseringsprocess baseras på den högsta nivån av sterilitetssäkerhet som den kan uppnå. För pulverinjektioner som marknadsförs utomlands bör användningen av pulverinjektioner också studeras vid inhemsk deklaration. Om huvudläkemedlet verkligen är instabilt mot värme och fukt, kan samma pulverinjektion som utomlands användas; om inte mot värme, För vatteninstabilitet bör en doseringsform med hög sterilitetsgaranti väljas enligt huvudläkemedlets natur.
6. Urvalsprincipen för den terminala steriliseringsprocessen är att föredra F0 Större än eller lika med 12 istället för F0 Större än eller lika med 8; eller F0 som är större än eller lika med 8 uppnås?
Svar: vänligen se beslutskedjan- av EU-steriliseringsprocessen.
7. Föredrar sannolikhetsmetoden för överlevnad i beslutskedjan- också temperaturförhållandena 121 grader?
Svar: Inte nödvändigtvis. Det bestäms enligt produktens stabilitet. Om en högre temperatur och kortare tid kan uppfylla överlevnadssannolikhetsmetoden, är lägre temperatur och längre sterilisering bättre för produkten. Om produkten inte tål den höga temperaturen på 121 grader, kan temperaturen sänkas och se till att den kvarvarande sannolikheten för mikroorganismer är mindre än 10-6.
8. För termiskt instabila läkemedel (såsom proteiner, biologiska produkter etc.) bör den aseptiska produktionsprocessen verifieras direkt.
Svar: För termiskt instabila läkemedel (såsom proteiner, biologiska produkter, etc.) bör den aseptiska processen studeras först för att kontrollera om man ska använda sterilfiltrering plus aseptisk produktionsprocess eller aseptisk monteringsprocess; Verifiera sedan processen.
9. Har verifieringen av de olika parametrarna som specificeras i den fullständiga processspecifikationen för produkten gjorts innan ansökan om produktregistrering?
Answer: The drug registration management measures stipulate that after the applicant has applied for the "drug registration application form", the applicant will be notified to apply for on-site inspection to the drug certification management center if the applicant meets the requirements after the drug evaluation center reviews. The purpose of the on-site inspection is to confirm the feasibility of the production process, a batch of samples shall be taken at the same time, and the production of the samples shall meet the requirements of GMP. Thus when applying for product registration, you should have sufficient knowledge of the process used for the production of officially marketed products. This understanding is based on the entire process of product and process development, expansion, equipment and system verification, and verification batch production. The purpose of the verification batch is to prove that the process can always produce qualified products within the specified process parameters. Therefore, before proceeding with the verification batch, you should fully understand and be able to control various key variable factors in the process.
10. When verifying the sterilization process, a calibrated probe is generally placed next to the sterilizer control probe. What are the requirements for the temperature difference between the two? Should we follow the proofing standard and only allow a deviation of ±0.5 degree ?
Svar: Generellt sett:
① The independent recording probe and monitoring probe that come with the sterilizer should complete sufficient verification data, and then correct the existing deviation;
② The accuracy of the temperature measuring probe used for verification should be better than the recording probe and monitoring probe that come with the sterilizer;
③One of the functions of the verification itself is to correct the monitoring probe and recording probe that come with the sterilizer to achieve a more accurate temperature value during normal use. At present, there is no such saying that "only allow a deviation of ±0.5 degree ".
Lans
11. I samma produktionslinje för storvolyminjektion, om det finns en sterilisator som behöver sterilisera produkter med flera specifikationer (som 250 ml, 100 ml) och produkter med olika steriliseringsparametrar (som olika steriliseringstemperatur och -tid), hur att designa verifiering av värmedistribution och värmepenetration under processen för validering och revalidering? Är specifikationer och steriliseringsvillkor individuellt validerade?
Svar: Generellt sett måste olika specifikationer och olika steriliseringsförhållanden verifieras separat. Sterilisering av blandade laster med olika specifikationer rekommenderas inte om inte många av den relevanta informationen kan identifieras.
12. I processen för att verifiera eller återverifiera våtvärmesterilisatorn, vid verifiering av värmefördelning och värmepenetration, om 12 eller 16 termoelement är inställda i skåpet för temperaturtestning, kan den kalla punkten som hittas vara annorlunda i de tre verifieringarna, vad bör göras om denna situation uppstår?
Answer: Generally speaking, the cold point of no-load heat distribution should be around a certain location, otherwise it may be caused by equipment, pressure, incomplete air replacement, steam quality and other reasons. For loading thermal penetration, the cold point of the large volume injection (LVP, >100 ml) är placerad i produktens geometriska mitt och längs den vertikala axeln längst ner på produkten, men validering krävs. Placeringen av den kalla punkten är inte typisk för injektioner med små volymer eftersom lösningen värms upp med nästan samma hastighet som sterilisator.
Behållarens orientering påverkar också platsen för den kalla punkten, och när behållaren roteras eller vänds kan det inte finnas någon urskiljbar kall punkt. Om lasten är konstant är kapaciteten densamma, det finns ingen barriär för ånginträngning etc. och den kalla punkten fortfarande inte kan återkomma, bör den eventuella osäkerheten i utrustning, process, tryck, ångkvalitet etc. kontrolleras.
13. Vad är skillnaden mellan fulllastvärmedistribution och tomlastvärmedistribution när det gäller effekten av sterilisering?
Answer: Both tests measured the temperature distribution in the sterilization chamber, but they did not reflect the temperature and thermal benefit in the product, so they could not directly reflect the sterilization effect of the product.But what's going on in the chamber obviously affects what's going on inside the product.In the verification process, heat distribution tests of no-load, full-load and product heat penetration were carried out successively.The main purpose of such tests is to reveal as much objective information as possible with as few tests as possible.The results of the previous experiment provide information for the later experiment.
14. Utförs värmefördelningstestet med full last med en tom flaska eller med en infusionsflaska som innehåller WFI?
Svar: Fulllastvärmefördelningstester utförs med simulerade prover.
15. Om lastläget i verifieringen är halvlast eller full last, behöver det verifieras om det är mellan full last och halv last i den framtida produktionen?
Svar: För laster mellan full last och halv last, rekommenderas att använda simulerad produktfyllning för att nå full last för att säkerställa att laddningsläget vid produktion överensstämmer med det vid validering.
16. Hur gör man värmepenetrationstestet?
Answer: The purpose of the heat penetration test is to determine the "coldest point" in the sterilization chamber loading, and to confirm that the point has obtained sufficient asepsis guarantee value in the predetermined sterilization procedure, that is, the residual amount of bacteria Less than or equal to 10-6 and the difference between the temperature of each detection point and the average temperature in the sterilization chamber Less than or equal to 2.5 degree .Verification should be done for changes in operation that may affect the sterilization effect and confirm the operation method.For example, when a stainless steel cover is added to each sterilization tray, the heating time inside the actual product (solution) is 2 minutes later than that without a cover, so add 2 minutes to the sterilization procedure setting.The placement of the thermocouple is consistent with the full load heat distribution test protocol and the standard thermocouple is placed in the center of the sterilization solution.
17,Vad är konceptet med ett simulerat prov i ett värmepenetrationstest, med hänvisning till ett litet satsprov i laboratoriet?
Svar: De simulerade proverna i det termiska penetreringstestet hänvisar till proverna med samma termiska penetrationsprestanda som de riktiga proverna, inte laboratorieproverna i små satser.
18, Behöver typen av biologisk indikator för mikrobiell utmaningstest väljas utifrån sorten? Hur ska man välja?
Svar: Typen och valet av bioindikator för mikrobiell utmaningstest kan referera till den kinesiska farmakopén 2005-utgåvan av den andra delen av appendix 169 steriliseringsmetod.
19,Metod för bestämning av mikrobiell kontamineringsnivå före sterilisering?
Svar: Membranfiltrering är den vanligaste metoden. Det bör verifieras före användning.
20, Produktens mikrobiella gränstestresultat är 0CFU, och inga värme-resistenta mikroorganismer hittades. Kan därför bacillus subtilis med något lägre D-värde användas som en biologisk indikator för verifiering i verifieringsprocessen?
Svar:1). Det fanns inget orsakssamband mellan resultaten av det mikrobiella gränstestet och valet av Bacillus subtilis med något lägre D-värde som biologisk indikator.
2). According to the questioner's question, it can be considered that the method of survival probability sterilization is used.For survival probability method of sterilization process to test the survival probability can choose biological indicator, and simply because of the product or packaging itself cannot bear too much killing, and choose to compare the strict process control, and the initial bacteria amount control products, or combined with aseptic filtration process, and so on, and then select the biological indicator sensitivity test, measure the average content of bacteria N0, for not less than 4 gradient bacteria quantity, batch, quantity of the product enough before and after sterilization of microbial limit test (if necessary, also want to test with different sterilization time), to find and get greater than the decline in six logarithmic grades of state parameter, Under the condition that the value of F0 is between 8 to 12, the value of D can be calculated.