21. Får jag fråga testmetod för föroreningsnivå och värmebeständighet (D-värde) av mikroorganismer före sterilisering?
Svar: nivån av mikrobiell förorening fångas vanligtvis upp genom membranfiltrering och överförs sedan till ytan av fast medium, odlas och räknas. Filtreringsvolymen och avlyssningsantalet mikroorganismer bör betalas för att säkerställa tillräcklig detektionshastighet (tillräcklig filtrerings yeild) och räknebarhet (för många avlyssnade mikroorganismer för att räknas).
22. Hur beräknar man mängden inokulering enligt D-värde?
Ni är inokuleringsnummer av termotolerant sporer med biologisk indikator; Nej är gräns för förorenade mikroorganismer före sterilisering; Do är maximalt tillåtet D-värde för förorenade mikroorganismer; Di är D-värde för termotolerantsporer för bioindikator.
23. Om mikroorganismen i varje parti begränsas före sterilisering och testtiden för gränsvärden är 72 timmar, medan den faktiska kontinuerliga produktionscykeln är mycket kortare än 72 timmar, är testresultatet endast en hänvisning till aseptisk garantinivå för steriliserad produkt?
Svar: Det är uppenbart att testresultatet av mikroorganismhalten före steriliseringen ligger långt efter produktionsprocessen och inte är avsett för mellankontroll av den nuvarande produktsatsen.
Inspektionens betydelse: för det första att utvärdera aseptisk försäkringsnivå för denna produktsats; För det andra, efter att ha samlat in data om mikrobiellt innehåll för många partier före sterilisering under lång tid, kan den mikrobiella föroreningsstatusen för varje produktionsprocess före sterilisering utvärderas helt, för att ange om produktionssystemet effektivt kan kontrollera mikrobiell förorening på en bra nivå och om det behöver förbättras.
24. Får jag fråga om metoden att studera arter och mängden mikroorganismer? Den utrustning som krävs? Om restsannolikhetsmetod antas, är det nödvändigt att bestämma nivån på mikroorganismer i produktionsprocessen och hur mycket kommer kostnaden att ökas om den införs? Bör ett särskilt mikrobiologiskt laboratorium inrättas för att upptäcka mikrobiell förorening före sterilisering med restsannolikhetsmetod?
Svar: Graden av mikrobiell kontaminering, det vill säga mängden, kan undersökas i enlighet med den mikrobiella gränstestmetoden i Farmakopeia; mikroorganismarter kan i sin tur identifieras från följande aspekter:
1) Observera kolonimorfologin genom blotta ögat;
2) Mikroskopimorfologi och flyttbarhet;
3) Allmänt biokemiskt test: gramfläck eller 3% KOH-test;
4) Biokemisk identifiering (det vill vara API-test) för att identifiera arter
Vid användning av restsannolikhetsmetod bör mikrobiell föroreningsnivå för produkten före sterilisering detekteras, inklusive kokning av kontaminerade bakterier (t.ex. 100 °C, 15 minuter) och mikrobiellt antal.
Mikrobiologiskt laboratorium är viktigt för injektionstillverkare, och dess grundläggande funktioner bör omfatta mikrobiellt gränstest av råmaterial och hjälpmaterial, mikrobiellt föroreningstest före sterilisering, produkt aseptiskt test, bakteriellt endotoxintest, dynamisk inspektion av produktionsmiljön (antal luftpartiklar, flytande bakterier och sedimenteringsbakterier). Kvalificerade laboratorier kan också utföra följande arbete: identifiering av mikroorganismer (det rekommenderas att gruppens centrala laboratorium utför API-identifiering), kalibrering av biologiska indikatorer (det vill säga D-värdebestämning, det föreslås att företagsgruppens centrala laboratorium utför detta arbete).
25. Är det nödvändigt att verifiera steriliseringsprocessen för översteriliseringsmetod? Vad är skillnaden mellan produktforskning och utvecklingsprocess och verifiering vid den faktiska produktionen av restsannolikhetsmetod?
Svar: Naturligtvis krävs verifiering. Artikel 83 i EU:s CGMP-tillägg: Alla steriliseringsprocesser bör kontrolleras. Restsannolikhetsmetod är utformningen av steriliseringsprocessen, som i sig måste verifieras och bekräftas.
26. Är överdödande metod säker på att det inte finns något behov av mikrobiella utmaningstester?
Svar: Konnotationen av överdödande metod är att antalet mikroorganismer i produkten minskas med 12 logaritm, och mikrobiellt utmaningstest är att bevisa att den återstående sannolikheten för mikroorganismer inte är mer än 10-6, så överdödande metod kan inte utföra mikrobiella utmaningstester.
27. Är den slutliga steriliserade produkten föremål för separat utrustningsverifiering för varje sort som ansökan om registrering? Är det möjligt att kontrollera att utrustning endast en gång och andra sorter kan användas gemensamt? Kan utrustningsverifieringsdata inte kopplas till olikaverifieringsdata, utan endast för arkiveringsreferens?
Svar: Den slutliga steriliseringsprodukten behöver inte verifieras separat för varje sort som ansökan om registrering. Om den registrerade sorten antar samma eller lägre steriliseringsförhållanden kan utrustningens kontroll under förutsättning att sterilisering med högre temperatur endast utföras. Uppgifterna om kontroll av utrustningen för steriliseringsförhållanden av sorten bör också bifogas kontrolldata av sorten.
28. Kan steriliseringsprocessen av icke-lösning doseringsform, halvfast eller pulverinjektion beräkna ett värde som liknar F0? Kan du beräkna SAL? Vad är den specifika bestämmelsen?
Svar: Kan inte, men kan beräkna SAL. Se beslutsträdet för val av EU-steriliseringsprocess.
29. När det gäller påfyllningstest av odlingsmedium, oavsett om det är kontrollerat för produktionslinje eller för de deklarerade produkterna (varje produkt måste fyllas i tre partier för kontroll), får jag fråga?
1) Kan kontrollen av produktionslinjen ersätta fyllningstestet av deklarerade produkter (liknande sorter)?
(2) Vilken typ av medium vill du ha, tiooglykolera och modifierad Martin?
(3) Om tre partier på påfyllningsprovning krävs för olika förpackningsspecifikationer vid inspektion av allmänpraktiserande åtgärder?
Svar: (1) Det simulerade fyllningstestet av odlingsmedium bör utföras enligt olika produkter, förpackningsspecifikationer och förpackningsformer. Till exempel, om produkten är pulverinjektion, kommer det simulerade fyllningstestet av medium vanligtvis att fylla flytande medium först och sedan fylla aseptiskt pulver av simulerad produkt (såsom PEG aseptiskt pulver); Om aseptisk injektion eller frystorkad pulverinjektion endast behöver fylla flytande medium; Om förpackningsspecifikationerna är 2ml, 5ml, 10ml, då även om samma produkt behöver utföra sin egen medium simulering fyllningstest. Om förpackningen är i form av injektionsflaskor eller andra former (t.ex. förfylld spruta, ampull) bör simulerade fyllningstester av odlingsmedium utföras på grund av användning av olika produktionslinjer.
Diana
(1) I det specifika arbetet, med tanke på att testet för mediumsimuleringsfyllning faktiskt är en systematisk kontroll av hela produktionslinjen, inklusive produktionsutrustning, miljö och personaldrift osv., om testet för mediumsimuleringsfyllning utförs med sämst skick, dvs. flaskan är den största, är påfyllningshastigheten den långsammaste. Personalen är mest, tiden är längre än den normala produktionstiden etc., sedan medium simuleringsfyllningstestet för varje produkt, varje specifikation kan också utföras utan behov. Om det inte är det värsta tillståndet, bör det utföras skick, det bör utföras enligt produkten,.
(2) Bredspektrummedium används i allmänhet för att främja tillväxten av grampositiv, negativ, jäst och mögel, såsom tryptotonmedium för sojabönor, och anaeroba medel används endast under särskilda omständigheter.
(3) Endast vid tidpunkten för den första kontrollen kräver varje specifikation tre på varandra följande lyckade påfyllningstester för medelsimulering, följt av två påföljande gånger per år och ett parti på påfyllningsprovningar med medelsimulering varje gång.
30. Är det möjligt att observera filtrets aseptiska effekt vid desinfektion och installation i mediumfyllningstestet, efter sterilisering av mediet, före fyllning och sedan filtrering genom filtermembranet?
S: Medium fyllningstest är en undersökning av graden av aseptisk försäkran för alla steg, inklusive aseptisk filtrering. Det rekommenderas att mediet bereds och används direkt i aseptisk filtrering och efterföljande fyllningsprocesser. I praktiken bör uppmärksamhet ägnas åt att förhindra att olösliga partiklar blockerar filtret.
31. Hur många partier av medelpåfyllningstester valideras två gånger om året varje år?
S: För den årliga förlängningen av en produkt är den vanliga praxisen att utföra medelpåfyllningstester två gånger om året, varje parti.
32. Den sterila kulturtiden för 2005 års upplaga av den kinesiska farmakopeia har ändrats till 14 dagar. Är det också nödvändigt att förlänga odlingstestet vid två temperaturer efter att mediet har simulerats och fyllts?
S: den totala kulturtiden bör inte vara mindre än 14 dagar. Den kan delas in i två temperaturer (22,5 grader och 32,5 grader) i minst 7 dagar, eller en temperatur (22,5 grader) för direkt kultur.
33. Förklara vilken statistisk metod som används och hur tabellen ska beräknas.
Svar: den detaljerade förklaringen av beräkningsformeln, kan hänvisa till State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department och Drug Certification Administration Center organiserat av "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) en bok 258.
Det finns två beräkningsmetoder. En är att använda den ungefärliga formeln för Poisson-distribution, det vill säga P (X >0)=1- e-Np>0,95, där P är konfidensgränsen, N är antalet simulerade flaskor eller partier ,0,1%(föroreningssannolikhet)
Den andra metoden är en mer exakt binomial formel, det vill säga P (X>0)=1-(1- X), där P är konfidensgränsen, N är antalet flaskor eller partier och 0,1%(föroreningssannolikhet)
På sidan 259 i boken finns en tabell över förhållandet mellan simulerad förpackningskvantitet, föroreningsmängd och föroreningssannolikhet i en simulerad förpackning med 95% konfidensgräns.
34. I den femtionionde filmen på sidan 72 i utdelningen nämns att skillnaderna i medelfyllande förfaranden i likheterna och skillnaderna i processverifieringen av pulverinjektioner, frystorkade pulverinjektioner och småvolyminjektioner huvudsakligen är vad, hur, var och från var man ska sluta?
Svar: För aseptisk pulverinjektion har formen av medium fyllning viss visshet, om du vill förbereda simulerat aseptiskt pulver, tillsätt flytande medium till flaska med spruta efter förpackning; eller dela aseptiskt medelpulver separat, Tillsätt sterilt injektionsvatten med spruta efter avslutad. Syftet är dock att undersöka den aseptiska garantigraden för hela aseptiska förpackningsprocessen.
35. Hur kontrollerar man förseglingen av behållare?
S: Fysiska och mikrobiologiska metoder används ofta för att verifiera behållarens tätning. Fysisk detektering har många fördelar, såsom hög känslighet, bekväm användning, snabb upptäckt och låg kostnad. Under produktens giltighetstid kan fysiska testmetoder användas för att avgöra om förpackningens integritet uppfyller de föreskrivna kraven. En viktig anledning till testning av förpackningsintegritet är att se till att aseptiska produkter förblir sterila.
Därför bör vi i forsknings- och utvecklingsstadiet av produktförpackningar överväga att använda mikrobiellt invasionstest eller fysisk testmetod som har bevisats och är effektivare än mikrobiell detektion för att upptäcka produktförpackningarnas integritet. För produktens stabilitetstest under den effektiva perioden är det dock svårt att utföra det mikrobiella invasionstestet, så det föreslås att man antar den fysiska detektionsmetoden. Mikrobiellt invasionstest är ett utmanande test för integriteten hos den slutliga steriliseringsbehållaren / tätningssystemet. I verifieringstestet tar du infusionsflaskan eller cillinflaskan (injektionsflaskan), fyller i mediet och steriliserar pluggen och locket på den normala produktionslinjen. Sedan var behållarens tätningsyta nedsänkt i hög koncentration av rörliga bakterier lösning, och mikroorganism invasionen togs ut, odlades och kontrollerades för att bekräfta integriteten hos behållaren tätningssystem. Samtidigt behövdes positivt kontrolltest för att bekräfta odlingsmediets tillväxtförmåga.
36. Vid användning av mikrobiell nedsänkning för kontroll av behållaren, varför ta bort aluminiumhöljet i förväg, efter att ha tagit bort aluminiumhöljet, finns det bara gummiplugg, så under testet kommer det att finnas ett läckage av vätska och påverka verifieringsresultaten?
S: avlägsnandet av aluminiumkåpan är att skapa ett strängare villkor. I föreläsningen tas frystorkad pulverinjektion som exempel. Vanligtvis finns det ett högt vakuum i behållaren, vilket inte kommer att orsaka läckage. Testaren kan bedöma om avlägsnandet av aluminiumhöljet är tillämpligt enligt produktens egenskaper.
37. Vid validering av tätningsbarhet, såsom validering av aluminiumfat, kan resultaten inte observeras genom medelverifiering. Finns det någon annan metod?
S: för behållare med aseptiska råvaror rekommenderas att prova fysiska metoder, såsom saltlakeinfiltration.
38. Vad är den allmänna mängden provtagning per validering av läckage och vad är perioden för förlängning?
Svar: kan ta minst 10 flaskor från början, mitten, änden från körtellinjen för att utföra testet, startverifieringen bör undersöka tätningsegenskapen för olika tid under giltighetsperioden och sedan verifiera att den kan utföras en gång om året.
39. Det finns krav i valideringsriktlinjerna för förseglingsverifiering av stora infusionsprodukter, men det finns inga krav på underförpackningar och frystorkade produkter. Finns det inget behov av förseglingsverifiering?
A: stor volyminjektion, liten volyminjektion, pulverinjektion bör vara kontroll av behållarens tätning.
40. Krävs täthetstester av behållare i alla injektionsformuleringar, såsom ampuller och saltlösningsflaskor?
A: Förseglingstest av behållare måste utföras i alla injektionsdoseringsformer såsom ampuller och saltlösningsflaskor. De metoder som används är dock olika. Den fysiska testmetoden används vanligtvis i ampuller, och de fysiska och mikrobiologiska metoderna används i cillinflaskor.